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北京市藥品監督管理局關于貫徹執行新修訂《藥品生產監督管理辦法》 有關事項的公告
發布時間:2020-06-30   

公告〔2020〕20號

為貫徹落實《中華人民共和國藥品管理法》(中華人民共和國主席令第31號,以下簡稱《藥品管理法》)、《中華人民共和國疫苗管理法》(中華人民共和國主席令第30號,以下簡稱《疫苗管理法》),以及《藥品生產監督管理辦法》(國家市場監督管理總局令第28號,以下簡稱《生產辦法》)、《國家藥監局關于實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》(2020年第47號,以下簡稱2020年第47號公告),規范全市藥品生產監督管理,現就貫徹執行《生產辦法》的有關事項公告如下:

一、《藥品生產許可證》的管理

國家實施藥品生產許可制度,藥品上市許可持有人(以下簡稱持有人)、藥品生產企業生產上市藥品,必須取得《藥品生產許可證》(以下簡稱《許可證》),并符合《藥品生產質量管理規范》(以下簡稱藥品GMP)等相關要求?!对S可證》分正本和副本,除按《生產辦法》第十四條載明內容外,《許可證》生產許可范圍正本載明劑型,副本載明車間和生產線,分類碼符合《生產辦法》第七十七條規定?!对S可證》有效期五年,有效期屆滿需要繼續生產藥品的,應當在有效期屆滿前六個月向我局提出重新發證申請。

二、《許可證》相關事項辦理原則

(一)工作部門和職責

我局政務服務中心、各直屬分局、藥品檢查機構和藥品生產處依職責負責《許可證》的核發、變更和重新發證的受理、現場檢查和行政許可決定的建議及辦理工作,嚴格執行《生產辦法》規定的程序、標準和時限要求。

政務服務中心負責持有人、藥品生產企業《許可證》申請材料的受理、登記事項變更的辦理和許可結果的送達。

直屬分局負責本轄區持有人、藥品生產企業《許可證》核發、許可事項的變更等相關申請事項的現場檢查,參加藥品檢查機構組織的生產許可合并藥品GMP符合性檢查類申請的現場檢查。

藥品檢查機構負責合并藥品GMP符合性檢查類《許可證》核發和許可事項變更的現場檢查,以及企業申請的藥品GMP符合性檢查類的現場檢查,對相關材料進行技術審查,組織現場檢查和技術評定。

藥品注冊處負責接收持有人申請藥品注冊生產現場核查時同步申請的藥品GMP符合性檢查申請材料,并將申請材料轉藥品檢查機構。

藥品生產處負責對申請人提交的申請材料進行法律法規、產業政策的審查,對許可審核、現場檢查等進行綜合審查,提出是否許可的建議,報主管局領導批準。對新開辦藥品生產企業,以及《許可證》增加的生產地址和生產范圍屬高風險品種劑型、特殊劑型、或使用特殊生產工藝或特殊生產的設備生產劑型等情形,可視工作需要派員參加許可現場檢查。

(二)申報審批程序

持有人、藥品生產企業申請《許可證》核發、許可事項變更,應當符合《生產辦法》第六條規定的條件,申請重新發證的,應當符合藥品GMP要求,填寫《藥品生產許可證申請表》,并對照2020年第47號公告附件列出的相應情形及申請材料清單,按要求整理申請材料后,向我局政務服務中心提交申請。我局對政務服務中心受理后申請材料進行法律法規及產業政策方面的審查,啟動現場檢查;對申請《許可證》核發及許可事項變更并同步藥品GMP符合性檢查的情形,啟動對申請材料的技術審查,組織現場檢查,經綜合審查后決定是否批準。準予許可的,頒發《許可證》或《許可證》增加生產地址和生產范圍,并將《許可證》批準有關信息向社會公開,供公眾查閱;不符合規定的,不予以批準,并書面說明理由。

本通知規定的時限以工作日計算。

(三)檢查及處理原則

申請核發《許可證》,以及《許可證》增加生產地址和生產范圍,現場檢查標準執行《生產辦法》第六條規定條件的,核發的《許可證》或增加的許可范圍,在《許可證》副本中體現出未進行藥品GMP符合性檢查內容;現場檢查按照藥品GMP符合性要求進行的,在《許可證》副本中車間或生產線將不再體現未進行藥品GMP符合性檢查內容;重新發證現場檢查,按照藥品GMP要求實施動態生產條件的現場檢查。全廠停產半年以上仍暫時不能恢復生產的企業,重新發證時可申請按照《生產辦法》第六條規定的要求檢查,但《許可證》副本中將體現未進行藥品GMP符合性檢查內容。

(四)《許可證》許可事項與GMP符合性檢查

《許可證》許可事項相關的藥品GMP符合性檢查,是持有人、藥品生產企業向我局申請,提交申請材料,我局對其已批準或確認的藥品處方、生產工藝和質量標準,按照藥品GMP要求實施動態生產條件下的全面檢查,目的是評估持有人、藥品生產企業的質量管理體系運行情況和藥品質量的保證能力能否保障所生產產品的處方、生產工藝和質量標準與批準(核準)的內容一致。持有人委托生產的,應聯合受托生產企業一起申請藥品GMP符合性檢查。

1. 適用情形。持有人的藥品品種批準上市前、持有人、藥品生產企業原址或者異地新建、改建、擴建車間或者生產線的,以及實施《生產辦法》前獲得《許可證》或《許可證》增加的生產范圍尚未通過原藥品GMP認證的、全廠停產半年以上恢復生產的,應當申請藥品GMP符合性檢查。

2. 申請和實施。持有人或持有人聯合受托生產企業按照2020年第47號公告附件,填寫《藥品GMP符合性檢查申請表》,對照申請材料清單整理申請材料,向我局藥品生產處提交,其中申請藥品批準上市前注冊生產現場核查合并藥品GMP符合性檢查的,持有人向我局藥品注冊處提交申請材料。我局對接收后的申報材料進行技術審查和現場檢查,經綜合審查后,作出是否符合藥品GMP符合性檢查結論,通知申請企業,并在我局網站上公布信息。

3. 檢查結果的應用。持有人、藥品生產企業申請并通過藥品GMP符合性檢查,可將檢查結果報藥品審評部門用于品種審批;對持有人或持有人聯合本市行政區域內的受托生產企業申請檢查的,取得通過藥品GMP符合性檢查結果后,由我局對其持有《許可證》副本許可的車間或生產線曾體現未進行藥品GMP符合性檢查內容予以變更。藥品生產企業為非本市行政區域內企業的,對我局藥品GMP符合性檢查結果的應用,遵其屬地省級藥品監督管理部門的規定。

4. 商業規模批次產品上市放行管理。通過上市前藥品GMP符合性檢查的商業規模批次產品,在取得藥品注冊證書后,持有人確保產品的處方、生產工藝和質量控制標準與批準內容一致,且產品質量符合放行標準的,可以上市銷售。持有人應制定藥品安全風險防控預案,重點要加強擬放行批次藥品上市后不良反應監測、信息收集、統計分析和上報,以及產品質量投訴、抽檢不合格事件的管理和產品的追溯。持有人對生產銷售、質量評估、安全風險管理等相關材料及時整理存檔,備查。

三、《許可證》的核發

持有人、藥品生產企業申請《許可證》,應當符合《生產辦法》第六條規定的條件,填寫《藥品生產許可證申請表》,并對照2020年第47號公告附件列出的相應情形及申請材料清單,按要求整理申請材料,向我局政務服務中心提交申請。

《許可證》的核發,我局自受理之日起三十日內作出決定,十日內送達。藥品生產許可中技術審查和評定、現場檢查、企業整改等所需時間不計入時限。

四、《許可證》的變更

《許可證》載明的事項分許可事項和登記事項。許可事項是生產地址和生產范圍等;登記事項內容分為企業名稱、統一社會信用代碼、住所(經營場所)、法定代表人等與企業營業執照載明內容一致的事項,以及企業質量管理體系中企業負責人、生產負責人、質量負責人、質量受權人等關鍵人員事項。登記事項中關鍵人員的任職條件必須符合藥品GMP要求,無違反《藥品管理法》《疫苗管理法》規定的禁止從事藥品生產經營活動的情形。

(一)《許可證》許可事項的變更

《許可證》生產地址和生產范圍等發生變更的,按照《許可證》核發程序和申報材料有關要求,向我局政務服務中心提交申請。我局依據《許可證》核發現場檢查處理原則啟動技術審查和生產現場檢查?!对S可證》許可事項的變更,我局自受理之日起十五日內決定是否批準(技術審查和現場檢查等不計入時限)。

《許可證》新增生產地址和生產范圍,以及原址或者異地新建、改建、擴建生產車間或者生產線導致《許可證》許可事項變更的,按照《許可證》核發程序申報?!对S可證》許可事項的變更涉及藥品GMP符合性檢查的,持有人、藥品生產企業可同步申請。

(二)《許可證》登記事項的變更

1. 企業名稱、統一社會信用代碼(一般情況不變)、住所(經營場所)、法定代表人等與企業營業執照載明內容相同的項目,應在市場監管部門變更后三十日內,向我局政務服務中心提交變更申請,填寫申請表。其中,法定代表人事項應當提供無違反《藥品管理法》《疫苗管理法》禁止從事藥品生產經營活動有關規定的承諾書。我局政務服務中心在受理后十日內完成變更手續。

2.《許可證》載明的企業負責人、生產負責人、質量負責人、質量受權人等關鍵人員項目的變更,應當符合藥品GMP相關標準要求,在變更后三十日內向我局政務服務中心提交變更申請,填寫變更申請表,提交企業內部人員任命書、變更后人員的履歷等相關材料,以及無違反《藥品管理法》《疫苗管理法》禁止從事藥品生產經營活動有關規定的承諾書。政務服務中心受理后十日內完成變更手續。

3. 疫苗持有人《許可證》載明的關鍵人員發生變更的,應在變更后十五日內提交變更申請。

五、重新發放《許可證》

《許可證》有效期屆滿,需要繼續生產藥品的,應當在有效期屆滿前六個月,按《許可證》核發程序和材料整理要求,向我局政務服務中心提交重新發證申請。我局對材料進行審查,組織現場檢查,符合規定的,在原《許可證》有效期屆滿前重新發證,收回原證;不符合規定的,不予重新發證,書面說明理由。

重新發放《許可證》,對以下情形的企業進行現場檢查。

(一)疫苗、放射性藥品、醫療用毒性藥品、無菌藥品等高風險藥品生產企業,《許可證》有效期屆滿當年尚未接受藥品GMP符合性檢查的企業;

(二)3年內(含《許可證》有效期屆滿當年)尚未接受藥品GMP符合性檢查的企業;

(三)近兩年監督性抽驗出現不合格產品的企業;

(四)全廠停產半年以上的企業;

(五)上一年飛行檢查問題被確認的企業;

(六)法律法規規定和其他需要進行現場檢查的情形。

六、《許可證》各情形特別說明

依據《藥品管理法》《疫苗管理法》及《生產辦法》的規定,持有人、藥品生產企業可自行生產、委托生產和受托生產藥品(特殊規定的藥品除外),《許可證》管理類型可分為自行生產、委托生產、受托生產以及自行生產并委托生產、自行生產并受托生產、自行生產并委托生產和受托生產六種情形。除符合上述申報審批程序和原則外,對每種情形進行以下特殊說明。

(一)自行生產

持有人依據2020年第47號公告附件自行生產等相關情形申請材料清單提交申請材料。對多基地、多劑型、多品種以及多類別、原料藥企業,填寫《藥品生產許可證申請表》,按照要求整理材材料上報。

(二)委托生產

1. 持有人依據2020年第47號公告附件委托生產情形申請材料清單提交申請材料。受托生產企業無《許可證》或《許可證》無相應生產范圍的,應首先取得《許可證》或《許可證》增加相應的生產范圍。受托生產企業為本市行政區域內企業的,持有人和受托生產企業可同期向我局申請《許可證》或申請《許可證》增加生產范圍,我局可關聯審批。

2. 持有人多品種委托一個或多個企業生產的,可整合為一次申請,按要求整理材材料后申報。

3. 依據國家試點藥品上市許可持有人制度獲準藥品上市的持有人,按照上述要求申請《許可證》。

(三)受托生產

藥品生產企業應按照2020年第47號公告附件接受委托生產的情形,對照申請材料清單整理申報材料,向我局提交申請。接受不同持有人委托生產或同一持有人多劑型、多品種委托生產的,可整合為一個申請事項,按照要求整理材料后申報。

(四)自行生產并委托生產

此種情形多適用于已持有《許可證》有效期屆滿后仍繼續生產藥品的持有人,申請重新核發《許可證》的情形。企業可整合自行生產和委托生產的各項申請材料,嚴格按要求整理材料,在規定時限內進行申報。

申請多品種或多劑型《許可證》,用于提交藥品上市注冊申請的,可按兩種情形對申請材料整合后申報。同時委托外?。ㄊ校┧幤飞a企業生產的,應于受托企業取得《許可證》相應范圍后申報;受托企業是本市行政區域內企業的,可同期申報,我局予以關聯審批。

(五)其他

自行生產并受托生產,按照前述(一)、(三)種情形,可整合材料申報;自行生產并委托生產和受托生產,按照前述(一)(二)(三)種情形,可整合材料申報。

七、《許可證》的補發、撤銷、吊銷和注銷

(一)《許可證》的補發

《許可證》遺失的,持有人、藥品生產企業向我局提交補發申請,登錄我局官網在線填寫《申請表》,并憑打印蓋章后的《申請表》,到我局政務服務中心領取補發的《許可證》。政務服務中心收到企業的電子申請表后,在十日內辦結。

持有人、藥品生產企業應加強對《許可證》的管理,申請補發《許可證》原證造成的不良后果自行承擔。

(二)《許可證》的撤銷

持有人、藥品生產企業提供虛假證明、數據、材料、或其他手段騙取《許可證》的,我局按規定撤銷《許可證》,十年內不受理其提交的申請,并移交相關部門進行處理。

(三)《許可證》的吊銷

持有人、藥品生產企業具有《藥品管理法》《疫苗管理法》《行政許可法》規定吊銷《許可證》情形的,我局及有關執法部門將依職責進行處理,吊銷其持有的《許可證》,并在網站上公開吊銷信息。

(四)《許可證》的注銷

持有人、藥品生產企業具有《生產辦法》第二十條情形之一的,我局將注銷其持有的《許可證》,并在網站上公開注銷信息。

八、《許可證》其他要說明的事項

(一)按藥品管理的診斷試劑、醫用氣體等產品,按照藥品《許可證》核發、變更和重新發證工作程序辦理。

(二)放射性藥品許可證的核發、變更等管理,執行放射性藥品管理的法規規定。

(三)持有人原已取得藥品批準文號的原料藥或實施關聯審評審批后獲得登記號的原料藥,其《許可證》的管理同藥品《許可證》的管理要求。

(四)進口藥品分包裝事項,按照“持有人自行生產”情形的《許可證》管理。

九、藥品生產監督檢查

藥品生產監督檢查是藥品監督管理部門對持有人、藥品生產企業遵守《藥品管理法》《疫苗管理法》等法律法規,按照批準的處方、生產工藝和質量標準生產藥品,以及生產過程持續符合藥品GMP要求等情況進行的監督檢查。根據檢查屬性和組織形式,將藥品生產監督檢查分為許可檢查、常規檢查、有因檢查和其他檢查。許可檢查在《許可證》的核發、變更和重新發證工作程序中實施,對常規檢查、有因檢查和其他檢查說明如下。

(一)常規檢查

常規檢查是依據檢查計劃實施的檢查,內容包括主動發起的藥品GMP符合性檢查和日常監督檢查。日常監督檢查的內容包括對企業定期的巡查檢查和對許可檢查、藥品GMP符合性檢查等各類檢查發現問題整改情況進行的確認檢查。

1. 檢查計劃的制定。我局監管職能部門每年組織藥品檢查機構、各直屬分局以及不良反應監測、藥品檢驗、審評審批等部門,根據企業生產產品的風險、上一年檢查發現的問題,以及檢驗、不良反應監測和國家藥監局專項檢查任務等制定年度檢查計劃,或以文件形式明確的日常監督檢查任務,均作為檢查計劃納入常規檢查范圍。

2. 主動發起的藥品GMP符合性檢查。藥品檢查機構對照年度檢查計劃制定檢查方案,選派檢查組,按照藥品GMP以及有關技術規范等內容要求,對企業藥品生產過程進行系統性檢查,評估企業質量管理體系運行情況及其合規性。

3. 日常監督檢查。由市藥監局各直屬分局組織實施,必要時,藥品檢查機構、不良反應監測、藥品檢驗、審評審批等部門進行配合。各直屬分局主要對以文件形式確定的日常檢查任務和年度檢查計劃中所明確的檢查任務開展檢查工作,制定檢查方案,實施檢查,形成檢查報告或階段性檢查工作總結。

(二)有因檢查

有因檢查是對持有人、藥品生產企業可能存在的具體問題開展的針對性檢查,對存在下列情形的,我局將啟動有因檢查。

1. 投訴舉報或者其他來源的線索表明可能存在質量安全風險的;

2. 檢驗發現存在質量安全風險的;

3. 藥品不良反應監測提示可能存在質量安全風險的,或發生不良反應聚集信號的;

4. 涉嫌嚴重違反藥品GMP要求的;

5. 持有人、藥品生產企業有嚴重不守信記錄的;

6. 其他需要開展有因檢查的情形。

對線索明確、提示質量安全風險較高,以及涉嫌嚴重違法等需要立即鎖定證據的情形,我局采用飛行檢查的方式進行有因檢查。檢查中被檢查單位拒絕、逃避、阻礙檢查,經責令改正后仍不改正、造成無法完成檢查工作的,可直接作為嚴重缺陷或極高風險,判定被檢查單位不符合相關質量管理規范或者其他要求。檢查中發現違法違規行為的應及時鎖定證據,做好案件移交的準備。

(三)其他檢查

除前述檢查形式外,按照《生產辦法》等相關規定,我局可組織發起延伸檢查,包括疫苗儲存、配送的規范性檢查、對持有人、藥品生產企業使用已經批準或者通過關聯審評審批的原料藥、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的生產企業延伸檢查或聯合檢查;對持有人、藥品生產企業停產復產情況的檢查;對中藥飲片、中藥制劑、異地提取、京外生產場地等進行專項檢查;配合國家藥監局完成疫苗巡查檢查。

藥品生產監督檢查過程中,若發現違法違規行為的,檢查組應及時鎖定證據,做好案件移交的準備。

十、管理要求

持有人、藥品生產企業應嚴格貫徹執行《藥品管理法》《疫苗管理法》和《生產辦法》中各項規定,履行藥品全生命周期質量安全的主體責任,認真落實停產報告制度、建立健全藥物警戒制度、產品追溯制度、產品質量年度報告制度等。企業法定代表人、企業負責人、生產負責人、質量負責人和質量受權人應認真履行《藥品管理法》《疫苗管理法》和《生產辦法》規定的各項職責,確保藥品生產過程持續符合藥品GMP要求,藥品按照批準的處方和生產工藝生產,藥品質量符合國家藥品標準或國家藥監部門核準的標準規定。發現違法違規行為的,我局將嚴格按照《藥品管理法》《疫苗管理法》及《生產辦法》的有關規定進行處理。

實施《藥品管理法》《疫苗管理法》的配套規章和文件指南,我局將根據國家藥監局印發的配套規章和文件指南制定本市貫徹實施意見,并及時印發全市持有人、藥品生產企業及藥品監督管理有關單位部門貫徹執行。

本公告于2020年7月1日實施。

特此公告。

北京市藥品監督管理局

2020年6月23日